美丽的西子湖畔，由浙江省数理医学学会主办，浙江大学医学院附属第一肿瘤内科承办的第3届肺癌西子论坛如约而至。应疫情防控的要求，本次会议采用线上会议形式，由上海肺科的周彩存教授和浙江大学医学院附属第一的单建贞教授担任共同主席。来自全国各地肺癌专家齐聚一堂，共同分享肺癌治疗的最新进展，探讨未来肺癌治疗的新方向、新思路。

　　来自上海肺科的周彩存教授为大会带来了主旨报告。周彩存教授详细盘点了最新的晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展。晚期肺腺癌临床研究KEYNOTE-189长期生存数据更新，帕博利珠单抗+化疗中位总生存期（OS）为22个月，单纯化疗的中位OS为10.6个月，HR 0.60；肺鳞癌临床研究KEYNOTE-407长期生存数据更新，帕博利珠单抗+化疗中位OS为17.2个月，化疗组为11.6个月，HR 0.71。FDA的一项大型荟萃分析表明，PD-L1≥50%的病人，免疫+化疗中位OS 25个月，免疫单药组为20.9个月，无统计学差异，提示免疫+化疗不能改善长生存，在PD-L1高表达人群中，免疫单药完全可行。Checkmate 227、Checkmate9LA研究数据表明，相较免疫+化疗或者免疫单药，免疫+免疫对PD-L1低表达病人更有获益。Gemstone-302研究提示PDL1抑制剂舒格利单抗+化疗不差于PD-1抑制剂+化疗。CodeBreak 100/101研究中，KRAS G12C抑制剂Sotorasib（AMG510）联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗，CTCAE3级以上的肝功能损伤达到75%以上，而ORR并无明显改善，提示我们KRAS G12C抑制剂+免疫并不能给病人带来获益。

　　为了突变免疫+化疗的瓶颈，进一步提高PFS和OS，免疫联合JAK抑制剂、PARP抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、TIGIT单抗等研究正在进行中，部分研究已经展示出较好的获益。免疫+抗血管可能是克服免疫治疗获得性耐药的一种途径。VEGFR抑制剂雷莫西尤单抗+帕博利珠单抗的研究中，OS有改善趋势，阿替利珠单抗+卡博替尼的研究也提示PFS、OS延长。周教授最后总结，免疫单药或联合化疗是驱动基因阴性晚期NSCLC一线高表达者，免疫治疗+化疗不改善长期生存；PD-L1阴性表达者，双免治疗可以改善长期生存；新的免疫联合策略正在研究中。

　　来自中国科学院大学肿瘤的范云教授分享了2022年晚期NSCLC罕见靶点治疗进展。随着高通量测序技术的发展，肺癌分子图谱不断演变。

　　KRASG12C为NSCLC中最主要的突变亚型，在西方非鳞NSCLC发生率约为13%，在中国NSCLC发生率约为3%。在国内的临床实践中，KRASG12C突变的晚期NSCLC的治疗，仍主要采用驱动基因阴性患者的标准治疗，一线为免疫治疗±化疗，二线治疗以单药化疗为主，有效率和生存期均不理想。2021年，Sotorasib在经治KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效数据公布。2021年5月FDA批准Sotorasib上市，用于治疗携带KRASG12C突变的晚期经治NSCLC患者，KRASG12C突变NSCLC迈入了靶向治疗时代。与此同时，Adagrasib也开展了针对经治KRASG12C突变NSCLC患者的KRYSTAL-1研究，并在2022 ASCO大会上公布了两项重磅研究结果——队列A总体人群结果以及中枢神经系统（CNS）转移人群的结果。队列A共116例患者入组，中位年龄为64岁，ECOG PS为1分的患者占比84%；中位经治线%的患者既往接受过免疫治疗和含铂化疗。研究结果显示，Adagrasib后线治疗的疗效大幅超越了既往标准二线化疗的疗效（单药多西他赛二线例可评估患者的ORR达51%），中位PFS为6.5个月，中位OS为12.6个月，为临床后线治疗带来了新的希望。安全性方面，Adagrasib的治疗相关不良事件（TRAEs）可控可管理。在33例经治且稳定CNS转移的患者的回顾性分析中，Adagrasib的颅内客观缓解率（IC-ORR）为33%（RANO标准评估），中位IC-DOR达11.2个月。

　　而在KRASG12C突变伴活动性、未经治疗的CNS转移NSCLC患者中，Adagrasib同样显示出令人鼓舞的和持久的CNS特异活性，IC-ORR为32%，中位颅内DOR未达到。Adagrasib在KRASG12C突变NSCLC、治疗和未治疗CNS转移患者中表现出令人鼓舞的临床活性，对该类脑转移的患者人群的扩大准入计划已开放，未来结果值得进一步关注。今年还有多个其他KRASG12C药物后线治疗数据在各大年会上进行了公布，包括：D-1553，GDC-6036，JDQ443，JAB-21822等。这些药物在早期研究结果中表现出了不错的初步疗效，期待进一步扩大样本量进行验证。CodeBreaK200研究比较了KRAS抑制剂sotorasib与标准化疗多西他赛在KRASG12C突变NSCLC患者一线治疗汇总的疗效和安全性，研究结果显示，sotorasib组存在PFS和ORR获益，但两组之间的OS无显著差异。联合治疗是抗肿瘤前移探索之路。一项研究探索了Sotorasib联合SHP2抑制剂的疗效及安全性。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。Sotorasib/SHP2抑制剂组合疗法在11例NSCLC入组患者中呈现了良好的初步疗效和安全耐受性。

　　2022年世界肺癌大会（WCLC）上Sotorasib公布了2项组合疗法的数据。在I/II期CodeBreak 100和CodeBreak 101试验中，研究人员审查了接受Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗治疗的患者的疗效与安全性。在纳入的58例患者中，29例患者先接受21天/42天的Sotorasib治疗，然后接受PD-L(1)抑制剂治疗（序贯治疗组）；另外29例同时接受两类药物联合治疗（同步治疗组）。在疗效方面，所有接受治疗患者的ORR为29%，DOR为17.9个月，OS为15.7个月，与Sotorasib单药的ORR为37.1%、OS为12.5个月相比，Sotorasib与PD-(L)1组合的疗效远未达到预期。安全性方面，Sotorasib联合免疫疗法3-4级严重肝毒性反应的发生率高于Sotorasib单药疗法，肝毒性问题不可忽视。PD-(L)1抑制剂和Sotorasib同时使用前景不容乐观，序贯治疗则还待观望。随着精准治疗观念的普及，越来越多的KRAS靶向药物也即将或已获批进入临床实践。未来临床治疗武器增多的同时，医生也面临更加复杂的治疗选择问题。共突变情况、耐药情况、脑转移情况等都将影响NSCLC人群的治疗决策。期待更多的临床研究数据指引我们未来的探索方向，一步步解决实际临床问题，为患者带来切实的获益。

　　NSCLC中RET融合发生率约为1%~2%。研究显示普拉替尼的线%，Selpercatinib的线%，印证了ARROW临床研究展示出的优异疗效。

　　研究探索了达拉非尼联合曲美替尼一线治疗中国晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，中位随访时间为5个月时，ORR为75%（95%CI：50.9-91.3）。由于随访时间较短，未达到中位DOR、PFS和OS。曲美替尼的中位暴露时间为4.11个月，达拉非尼为4.39个月。最常见的不良事件（AE）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸转氨酶升高（35%）和低白蛋白血症（35%）。11例患者（55%）报告了≥3级AE，没有5级AE。本次报道的研究结果印证了双靶治疗在国际研究中的ORR数据，甚至更优，ORR达75%；且相较于目前一线其他用药方案（包括免疫联合化疗方案），双靶治疗显示出更优的缩瘤获益，本研究目前中位随访时间有限，PFS和OS数据尚未成熟，但双靶治疗全球注册研究BRF113928研究的中位OS为24.6个月，5年OS率为22%，证实了长期的生存获益。

　　来自华中科技大学协和的董晓荣教授为我们分享了Ⅲ期NSCLC的治疗进展和现状。董教授指出PACIFIC模式奠定了Ⅲ期不可切除的NSCLC标准治疗。基于PACIFIC研究，目前多种免疫与放化疗不同联合模式的大型前瞻性研究正在开展，期待这些研究结果的公布，进一步改善不可切局晚期NSCLC的预后。同时董教授提出了在免疫治疗时代不可手术局部晚期NSCLC治疗的思考：PD-L1表达的应用还存在一定的争议，ctDNA、MRD对疗效的预测作用值得进一步探索。驱动基因阳性的不可切除的Ⅲ期NSCLC，最佳治疗方案仍在探索中，EGFR-TKI与CRT联合显示出不错的疗效。

　　来自中国科学院大学肿瘤的王志杰教授为我们带来了肺癌免疫治疗标志物的热点探索。王教授指出免疫治疗时代，免疫标志物的研究已经走了很长的阶段，但仍不如人意。其中传统的标志物，PD-L1表达可能是循证医学证据最多的一个标志物，但因为肿瘤的异质性及动态性，仍面临很多的挑战。肿瘤突变负荷（TMB）有一定的预测价值，但在联合治疗时代，仍然有自身的局限性。根据这一困境，越来越多关于新型标志物的探索正在如火如荼地进行中，一类基于肿瘤内因，比如来自于肿瘤细胞自身的信号通路。第二类来源于肿瘤环境，包括局部血管和免疫微环境以及机体的宏环境，相关的研究主要来源于回顾性研究，未来需要更多的前瞻性研究去进一步证实。王教授指出：目前没有一个单一的标志物可以很好的预示免疫治疗效果，不同标志物的联合可能是更优化的方法，未来需要更多的临床试验去深入探索和证实。

　　来自广州医科大学附属第一的梁文华教授分享了在ESMO上报导的他们自己团队在早期肺癌的精细化诊疗和转化研究的成果。，早期发现、精准治疗是肺癌防控的的关键，通过低剂量肺部CT筛查能够降低人群肺癌相关死亡率，改善肺癌预后。检测ctDNA甲基化水平、结合人工智能分析肺结节影像等方法可大幅度避免肺结节过度手术，有效避免过度治疗，避免延误诊断。梁文华教授团队通过分析来自中美的两个大人群数据，首次提出需精准化处理早期肺癌的淋巴结清扫，清扫16个以上的淋巴结可提高10%肺癌患者的生存率。梁文华教授另外还分享了肺癌淋巴结转移的相关分子特征。多个肺癌分子模型可精准预测高复发风险的早期肺癌人群，进行相对应的术后辅助化疗从而有效延长生存率。EMC易倍 EMC易倍体育梁文华教授分享了大量早期肺癌的转化研究，为临床医生的决断策略提供了更精细化的依据。

　　来自浙江大学医学院附属第一的单建贞教授为我们盘点梳理了最新的NSCLC术前新辅助治疗进展。基于III期临床研究CheckMate-816，无论患者PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型、疾病分期如何，纳武利尤单抗+含铂双药化疗可降低患者疾病的复发、进展或死亡风险。对新辅助期间的健康相关生活质量评分（HRQoL）没有显著的不利影响，其安全性与既往报道一致。伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合新辅助放化疗的临床研究结果同样证明免疫新辅助的安全性。免疫新辅助治疗临床研究数据的总生存期显示出积极的早期获益趋势，患者长期生存值得期待。但随之而来的个体化最优治疗模式的选择、围手术期治疗不良反应的管理等问题也需要更多临床试验的深入探索。

　　来自北京大学人民的杨帆教授分享了非小细胞肺癌术后辅助治疗的进展现状。杨帆教授首先介绍了具有里程碑意义的ADAURA研究，第三代EGFR-TKI奥希替尼作为辅助靶向治疗，展现出现了压倒性的疗效优势，基于该研究成果，NCCN指南连续3版对奥希替尼辅助治疗的推荐进行更新。杨教授随后解读并比较了2项关于免疫辅助治疗的临床研究，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗均可成为辅助治疗的新选择，然而，阿替利珠单抗在PD-L1高表达人群中带来显著获益。EMC易倍 EMC易倍体育最后，杨教授提出，早期免疫治疗未来可期，但仍有许多问题等待临床试验的研究者进一探索和解答。

　　来自第960的王宝成教授和我们分享了免疫治疗耐药机制及诊疗策略。王教授指出，免疫治疗耐药分为原发性、适应性和获得性耐药。耐药的发生，与肿瘤细胞本身、T细胞和肿瘤微环境相关。耐药发生以后，国内外五大临床指南尚无标准的二线治疗方案推荐，但我们仍然可以从增强肿瘤抗原生成与呈递、加强T细胞功能与浸润、破外免疫抑制微环境等方面优化治疗策略。王教授表示，新抗原疫苗或溶瘤病毒等新疗法联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤可以明显增强肿瘤中细胞毒性T细胞浸润，并抑制调节性T细胞活性，具有良好的安全性和治疗前景。

　　来自河南省肿瘤的王慧娟教授为我们盘点总结了小细胞肺癌治疗的最新进展。王慧娟教授指出，小细胞肺癌是临床治疗当中的难题，诊疗策略进展相对缓慢，而免疫治疗的应用开启了小细胞肺癌治疗新篇章，带来了免疫治疗联合用药策略的探索与优化。如抗PD-L1联合化疗为广泛期小细胞肺癌患者带来了持久的生存获益，成为广泛期小细胞肺癌治疗中里程碑式的突破，而真实世界的研究结果进一步验证了其临床疗效。在复发的小细胞肺癌中，以免疫或靶向为基础的联合方案观察到获益，未来仍需随机对照临床试验验证；而对于局限期小细胞肺癌，多项II/III期临床试验聚焦免疫治疗前移，其数据令人期待。王教授认为，在小细胞肺癌治疗中，机遇与挑战并存，需要未来更深入的探索。比如关注免疫联合维持治疗，为小细胞肺癌带来治疗新模式；筛选多维度生物标志物并进行临床验证，为小细胞肺癌的精准化管理指导方向；尝试早期的联合治疗、新药与免疫协同治疗，为预防或者克服耐药提供策略。

　　来自浙江大学医学院附属第一的吴杰教授分享了临床科研中常见统计方法。吴杰教授系统地讲解了临床研究的背景，临床研究统计方法，临床预测模型，数据可视化以及分享了吴教授的前期工作。吴教授通过文献解读详细讲解了临床预测模型的七个步骤，强调了在展示数据的时候数据可视化的重要性。最后，吴教授分享了他在柳叶刀子刊发表的研究成果的设计，投稿和接受的过程。

　　来自陆军军医大学第二附属的孙建国教授为我们传授了从临床问题出发写基金的经验，包括临床基金基本要素，临床基金的八股文以及科研思路的来源。孙教授强调了要找自己的优势，强调创新型，并通过查高分文献，请教该领域专家以及利用数据库和生信去明确自己的研究方向。此外，还为我们讲述了题目、摘要、立论、内容、方案以及基础的写作注意要点。最后，通过分享自己团队所做的工作和申请的课题，为我们言传身教地解答了写基金的困惑。

　　来自福建省肿瘤的林根教授为我们带来了免疫治疗相关标志物的探索研究的相关内容分享。林教授介绍了一项肿瘤成纤维细胞与免疫细胞的相关作用的研究。免疫微环境的历程是认识肿瘤免疫机制、寻找新靶点、靶标的过程。免疫微环境复杂包括免疫细胞、间质细胞，其中间质细胞中一种比较重要的成分是肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast，CAF)。林教授指出CAF在既往基础研究常常被认为是一个负性的免疫调节因子，但不同亚型CAF可能显示不同功能。林教授的研究先通过生信分析进行数据挖掘，再进行相关的临床验证。林教授的研究第一部分纳入3个数据库，探索免疫细胞与CAF的关系，分析显示：免疫细胞与CAF呈适度正相关，随后该研究进行了初步的临床验证，CAF、EMC易倍 EMC易倍体育CD8阳性T细胞单独显示出一定的预后价值，但两个联合的免疫细胞/CAFs的比值这一指标预测效能更大，这也许说明两者联合更能反应肿瘤微环境免疫应答的过程。此外，林教授团队研究还发现CFR作为疗效预测因子的价值，不同癌种中CFR比值越高，免疫治疗疗效越高，该研究还探索了CFR与经典疗效预测因子PD-L1、TMB的关系，分析显示CFR作为疗效预测因子与PD-L1、TMB无明显的关系，提示多种不同维度标志物的联合可能呈现互补的价值，可以更好的预测免疫治疗疗效。但该研究仍有许多值得思考及不足之处，在检测方法、CAF异质性、不同标志物的比较等方面仍需进一步的机制探索及临床验证。

　　来自同济大学附属上海市肺科的苏春霞教授分享了关于生物技术推动肺癌内科治疗的展望。苏春霞教授以PD-1/PD-L1为引，深入浅出地讲解了一些新的免疫治疗和靶向治疗的临床研究，同时展望了个性化肿瘤治疗的未来方向。比如寻找到超越PD-1/PD-L1的药物，还有围手术期应用免疫药物和靶向药物。苏春霞教授深入介绍了正在进行的肺癌相关临床研究的免疫/靶向药物。包括肿瘤免疫双抗性抗体，肿瘤免疫三特异性抗体，HER2突变的新药，新一代的ADC类药物，个性化疫苗等。其中较为令人看好的肿瘤免疫双抗性抗体，它是基因工程抗体的一种，能同时靶向2个抗原，或者1个抗原的2个不同表位，激发导向性的免疫反应。目前在肺癌领域正在开展的双抗性抗体，包括KN046，AK104，AK112，MK7824等，新的双抗性抗体的初步临床研究结果能够超越目前市面的靶向药物，或者有很好的补充作用。另外，新一代ADC类药物的载药方向也是后续一个重要的研究方向。除了靶向药物以外，个性化疫苗也是肺癌未来治疗的新方向。利用患者的活检标本制备疫苗，期间免疫药物治疗，疫苗制备完成后与免疫药物联合治疗。苏春霞教授还分享了溶瘤病毒在肺癌治疗中的进展。溶瘤病毒是一个高效低毒的治疗方式，抗肿瘤机制包括直接裂解肿瘤细胞，起到原位疫苗和远端的效应，可以诱导固有免疫和激发适应性免疫应答，破坏肿瘤的血管系统，改善抑制性的一个微环境。苏春霞教授指出，寻找最有效的肿瘤抗原，克服实个性化实体瘤中物理和免疫的瓶颈。最大程度伤肿瘤细胞，又不损伤周围细胞是我们最终的追求。

　　本次会议日程持续一天，并取得了圆满成功，在线万。最后，会议主席单建贞教授为本次会议做了总结。单建贞教授感谢周彩存教授引领国内肺癌的临床研究，感谢各位专家的参与，期待通过本次会议的学习，能让我们掌握肺癌领域的最新进展，更好的为病人服务。